El papel de la biología y de la genética en el TDAH – Entrevista al profesor Edmund Sonuga-Barke

El doctor Sonuga-Barke es profesor de Psicología del Desarrollo y Neurociencia en el Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente del King’s College de Londres, y uno de los especialistas en TDAH más reconocidos mundialmente. Es además Editor Jefe de la revista Child Psychology and Psychiatry. Su investigación se centra en los trastornos del desarrollo neurológico infantil, examinando la patogénesis de las afecciones del neurodesarrollo, sus riesgos genéticos y ambientales subyacentes y los mecanismos cerebrales mediadores. Con motivo de su próxima participación en el 4th International Congress of Clinical and Health Psychology on Children and Adolescents, el profesor Mateu Servera, presidente del comité científico, ha tenido la ocasión de conversar con él.

ENTREVISTA

Mateu Servera: Profesor Sonuga-Barke, muchas gracias por aceptar nuestra invitación a participar en el congreso. Es usted un reconocido experto en psicopatología infantil, especialmente en el TDAH, por lo que nos gustaría conocer su opinión sobre los cambios de diagnóstico del TDAH en el DSM-5

En el DSM5 han aparecido un número importante de cambios. Yo creo que el más significativo ha sido en relación con el TDAH en adultos. Se ha reconocido por primera vez como un elemento distinto, y se ha reducido el número de síntomas requeridos en comparación con el TDAH infantil. Y, lo que es más importante, se ha incrementado en relación con otros TDAH la edad de aparición. Creo que esos son los tres cambios más significativos, de modo que para obtener un diagnóstico en adultos no es ya necesario que el trastorno aparezca antes de los seis o siete años como ocurría anteriormente, sino antes de los 12 años, y se reduce la necesidad de que se produzca una manifestación muy temprana del trastorno. Tampoco se requiere presentar ningún deterioro, sino simplemente un cierto nivel de síntomas. Hay quien dice que los cambios no son muy significativos, pero creo que es un cambio absolutamente grande, ya que es preciso presentar cierto nivel de síntomas antes de los 12 años para obtener un diagnóstico de adulto. Y además es un cambio bastante amplio, porque la mayoría de personas presentan algunos síntomas de TDAH antes de esa edad. Así que de alguna manera abre las puertas a los adultos al diagnóstico de TDAH o de TDAH de aparición tardía, que es un tema muy controvertido: la idea de que hay un inicio totalmente nuevo del TDAH en la edad adulta sin antecedentes de problemas o síntomas anteriores.

M.S.: ¿Y en el futuro qué áreas cree que necesitarían modificarse en cuanto a los sistemas diagnósticos en TDAH?

Creo que las áreas que necesitarían trabajarse más en el futuro tienen que ver con la cuestión de si el TDAH es realmente una categoría o si se trata de una dimensión. Se discutió mucho sobre esto al principio del proceso, pero al final se mantuvo un enfoque muy categórico. Por supuesto, clínicamente es muy práctico tener categorías diagnósticas de respuesta binaria SÍ/NO que se reemplazarían dentro de los términos de nuestro enfoque dimensional. Creo que, fundamentalmente, el TDAH es una dimensión neurobiológica, probablemente genética y etiológicamente es una dimensión. La cuestión es: ¿cómo se puede hacer que un sistema de diagnóstico funcione con esa idea? En esto veo un pequeño desajuste entre la ciencia y el diagnóstico. Y el otro tema pendiente es que realmente no abordaron el tema del TDAH preescolar. No hay nada escrito en particular que defina el TDAH preescolar como algo distinto del TDAH escolar, de modo que esas áreas probablemente podrían haberse trabajado más. Derribar el sistema para que siga funcionando correctamente es un verdadero reto, así que me quito el sombrero ante la gente del comité, hay mucho trabajo por hacer.

M.S.:  Hemos visto que hay una gran confusión, especialmente entre padres y educadores, sobre qué es el TDAH y cómo se explica, pero también hay una gran controversia entre los investigadores. En su opinión, ¿cuál es la mejor manera de entender el TDAH?

En cierto modo el TDAH es simplemente un conjunto de síntomas y deterioro que aparecen a cierta edad y que se muestra de forma consistente a lo largo del tiempo. Pero cuando hablamos de TDAH nos referimos a mucho más que eso. Asumimos que es una condición integral del neurodesarrollo que tiene sus raíces en el desarrollo temprano, y que con el tiempo evoluciona, por las mismas causas y alteraciones en el cerebro. Es lo que llamamos un enfoque fenomenológico del trastorno mental. Pero existe la noción implícita de que existen causas subyacentes. Tal vez puedan darse algunos factores de riesgo genéticos y algunos factores de riesgo ambientales, probablemente mediados por uno o dos patrones de déficit cerebral, y entonces se tiene TDAH. Un modelo tan simple como un modelo causal simple, pero creo que actualmente sabemos que no es verdad. La investigación genética, por ejemplo, nos dice que mientras que hace cincuenta años pensábamos que tal vez eran un par de genes, tres o cuatro, cinco genes los que podrían ser importantes, ahora estamos estimando miles de genes implicados en el TDAH. Porque cada gen individual o variante de riesgo del gen representa una proporción muy pequeña de la variabilidad del TDAH. Así que sabemos que es muy heterogéneo y complejo a nivel genético. Sabemos que la relación entre los factores genéticos y los factores ambientales es complicada. Por ejemplo, fumar durante el embarazo es un factor de riesgo para el TDAH porque sabemos que tiene un efecto biológico en el desarrollo del cerebro en el útero. Pero en realidad los estudios sugieren que puede ser impulsado simplemente por genes compartidos entre el padre que fuma y el niño que se está desarrollando, así que es mucho más complicado de lo que pensábamos y en realidad más interesante científicamente, y supongo que biológicamente fascinante. Así que es mucho más complejo. Y también en términos de desarrollo cerebral y disfunción cerebral es mucho más heterogéneo de lo que pensábamos. Aunque hemos hecho muchos progresos, parece que estamos más lejos que antes de nuestro objetivo de entenderlo, y supongo que el progreso se debe a que nos estamos dando cuenta de que el problema es más complejo de lo que pensábamos que era hace quince años.

M.S.: Usted ha trabajado en el Consorcio de Genómica Psiquiátrica y uno de los trabajos más citados y reconocidos fue el publicado en The Lancet en 2013. En este trabajo se buscaron efectos genéticos compartidos en cinco trastornos: trastorno del espectro autista, TDAH, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y esquizofrenia, analizando más de 60.000 casos y controles. ¿Cómo resumiría la importancia de los resultados encontrados?

La implicación obvia de esos dos artículos fue que se observaron correlaciones entre los marcadores genéticos de hermanos para estos cinco trastornos, con resultados similares. El segundo artículo apoyó en menor medida la idea de compartir intensamente los riesgos genéticos comunes a través de los cinco trastornos. La investigación genética confirmó que la mente de las personas está subyacente a estas diferentes condiciones. En el trastorno mental subyacente o los trastornos del desarrollo en general, hay algunos factores de riesgo biológicos comunes, tal vez relacionados con la función cerebral básica, y están biológicamente implicados en estas diferentes condiciones, así que algunas de las causas del TDAH a edad temprana se comparten entre sí. Por supuesto, tenemos que ser muy cautelosos interpretando los estudios porque los efectos reales son muy limitados. El artículo de TDAH que se acaba de aceptar para su publicación es en realidad el primer estudio de asociación amplia del genoma del TDAH, que ha encontrado en el genoma un signo de riesgo significativo. Cuando se observan las variantes de once o doce diferentes cromosomas, el número total es un pequeño porcentaje. Por lo tanto, todavía hay mucho más que tenemos que entender sobre epigenética, ya que dentro del grupo de TDAH hay probablemente diferentes subgrupos de niños. Creo que en estos dos artículos anteriores del consorcio en realidad enfatizaron la superposición entre el TDAH y otros trastornos, lo que pone de relieve lo difusos que son los límites entre los trastornos, probablemente, más difusos y menos cuidados de lo que pensamos o menos claros que lo expresado en DSM, así que el objetivo es usar la fuente de estudios de genética biológica en neurobiología para volver a dibujar esos límites. Esperemos que de alguna manera se acerque más a mejores tratamientos dirigidos a los sistemas biológicos.

M.S.: La investigación en genética y en las funciones ejecutivas en TDAH han proliferado en este siglo XXI y han ayudado a dar forma a diferentes modelos explicativos del trastorno, pero parece que tienen algunas dificultades para llegar a la práctica clínica. ¿Cree que podremos hacer un diagnóstico genético del TDAH o recurrir a procedimientos neuropsicológicos para hacer un diagnóstico más objetivo?

Creo que estamos muy lejos aún de poder explicar el poder del análisis genético y que pueda contribuir al diagnóstico. Debido a que el efecto es tan pequeño, muchos niños con TDAH no tienen ninguno de esos once o doce marcadores de riesgo y muchos niños sin TDAH probablemente presentan la mitad, por lo que el poder predictivo es muy pequeño. Entonces, ¿pueden la neuropsicología o la literatura basarse en medidas fuera del diagnóstico? Yo diría que hay varias maneras en las que podría ayudar. La primera forma es, por ejemplo, en grupos en los que el TDAH no es tan obvio y el déficit está oculto. En los niños de secundaria con TDAH se puede ver el TDAH y los deterioros con bastante claridad, pero ¿qué pasa con las niñas con TDAH, por ejemplo? ¿Podrían las pruebas neuropsicológicas o las pruebas objetivas ayudar a identificar a las niñas hoy en día con TDAH? Los deterioros están probablemente más ocultos y creo que se necesitan más estudios al respecto. También en preescolar, ¿no podrían las pruebas neuropsicológicas objetivas ayudarnos a identificar o discriminar el TDAH preescolar que va a ser problemático en los preescolares con mucha energía? No sabemos la respuesta, pero creo que ahí es donde podría ser útil. Donde podría ser útil el otro es en la creación de subtipos. Además del diagnóstico de TDAH, pueden mostrarse también problemas de función ejecutiva, aversión a la demora o problemas de motivación, así que en términos de clarificar el fenotipo podría ser útil. Opino que las medidas más objetivas podrían ser útiles en esas dos formas de identificar los deterioros, ya sea para subdividir a los niños en términos de su perfil neuropsicológico subyacente o su perfil biológico.

M.S.: En los últimos tiempos está investigando el impacto de la privación institucional temprana en trastornos psicopatológicos con niños rumanos. ¿Cómo surgió la posibilidad de trabajar en este país y cuáles son los principales resultados encontrados hasta ahora?

Durante el régimen del dictador comunista Nicolae Ceaușescu en Rumania era común mandar a los niños de familias pobres a instituciones al nacer. Cuando cayó el régimen comunista, sobre finales de los años 89, la BBC mostró las imágenes de esas instituciones en las televisiones de todo el mundo. Las espantosas imágenes conmocionaron a la gente y algunas parejas casadas decidieron adoptar a los niños, y muchos vinieron al Reino Unido. Entonces, cuando sucedió eso, el gobierno contactó al profesor Michael Rutter. Michael que es, por supuesto, un eminente psiquiatra y muy interesado en el impacto de la deprivación en el desarrollo. El gobierno le pidió realizar un estudio dirigido a conocer cómo les iría a estos niños cuando entraran en las casas de adopción. Hace unos diez años me propuso participar como investigador principal del estudio, y así fue como me involucré. Se ha hecho un seguimiento de los niños a los 4, 6, 11, 15 años y a adultos jóvenes de 25, 26, 27. El artículo publicado recientemente en The Lancet describió el desarrollo de estos niños y lo que encontramos fueron tres patrones. En primer lugar, cuando los niños llegaron al Reino Unido estaban muy deteriorados, desnutridos y el coeficiente intelectual muy bajo, con un promedio de 60. Después se mostró una recuperación notable. Inicialmente mejoraron mucho su coeficiente intelectual hasta la edad de 6 años y luego continuaron recuperándose hasta la adultez, por lo que cuando se convirtieron en adultos la mayoría estaban más o menos en el rango normal, es una historia muy positiva. El segundo patrón no es tan positivo y está relacionado con el trastorno de relación social desinhibida, que se trata de una amistad excesiva e inapropiada con los extraños, no conocer los límites sociales, etc., y esos patrones han persistido. Por lo tanto, en términos de TDAH, el riesgo se ha multiplicado por siete. Siete veces más niños con privación prolongada tienen TDAH que en el grupo de control, es un riesgo enorme. El tercer patrón, que tampoco es positivo, es un gran aumento de los problemas emocionales a medida que se convierten en adultos, mucha depresión y ansiedad. En términos de la práctica clínica, si tienes un niño con TDAH en consulta y tiene un historial de negligencia, entonces existe la posibilidad de que sea una forma particularmente persistente y compleja de TDAH.

M.S.: En muchos países, al menos en España, a veces se percibe que la psicopatología infantil ha tenido una presencia baja en salud mental. ¿Ocurre algo similar en el Reino Unido, o cree que la atención a los niños es adecuada?

Creo que en el pasado no hay duda de que la psiquiatría infantil promovió una importante visión del desarrollo, viendo a la infancia como una de las primeras raíces de los problemas de salud mental, así que creo que este cambio hasta cierto punto es mucho más respetado en la psiquiatría en su conjunto. El gran cambio en el Reino Unido es que ahora el gobierno está muy centrado en la salud mental infantil porque tenemos problemas importantes en relación con la salud mental de los niños, el aumento de los niveles de depresión, ansiedad, especialmente entre las mujeres. Los niveles de TDAH siempre han sido una constante y eso está poco informado y poco reconocido y necesitamos concentrarnos más en eso, pero sigue en el aire el gran problema de los trastornos del estado de ánimo, relacionados de nuevo con la autolesión, los pensamientos suicidas, los trastornos alimenticios… la salud mental femenina es un tema importante en el Reino Unido ahora y el gobierno acaba de publicar un libro verde sobre esto precisamente. Es una herramienta de propuesta de nuevas políticas y se quiere invertir mucho dinero, especialmente en salud mental en las escuelas. Ahora realmente se entiende que la intervención temprana en el período de la infancia puede ahorrar mucho sufrimiento y costes posteriores para el gobierno. Además, contamos con el apoyo de la familia real, quienes están impulsando la salud mental infantil y el género dentro del Reino Unido, reuniendo a un montón de diferentes organizaciones benéficas de la salud mental infantil y abogando por la investigación y una mejor práctica y juicio de la salud.

M.S.: La Sociedad de Psicología Clínica de Niños y Adolescentes (APA) considera que el neurofeedback está en el nivel 3 (en fase experimental) de los tratamientos conductuales para el TDAH. Sin embargo, en uno de sus trabajos publicados, no encontró mucha evidencia favorable para este procedimiento. ¿Cuál es su opinión acerca de esto? ¿Cree que otras alternativas, como los complementos alimenticios a base de ácidos grasos o el entrenamiento neuropsicológico para mejorar la memoria de trabajo, la inhibición o la atención, pueden ser útiles?

Muy buena pregunta, y muy polémica. Tratamos ese asunto en el grupo europeo de guías de TDAH, así que yo fui en cierto modo la persona que coordinó esas revisiones y el autor principal de esas revisiones. En contra de nuestras expectativas, no encontramos un apoyo muy fuerte para los tratamientos psicológicos para el TDAH, que es un enfoque muy riguroso. Nuestra conclusión fue que para la mayoría de estas intervenciones, como el neurofeedback, o el entrenamiento cognitivo, o incluso el entrenamiento de los padres, la evidencia no los apoyó realmente como tratamientos basados en la evidencia para los síntomas centrales del TDAH. Obviamente recibimos muchas quejas al respecto, pero los estudios que examinamos eran sólo los que estaban disponibles, por lo que necesitamos mejores estudios, necesitamos mejores intervenciones. También es posible que la historia cambie en los próximos años y que surjan nuevos ensayos que realmente permitan entender mejor cómo funcionan dichas intervenciones para tratar el TDAH. Es difícil entender cómo funcionan, por ejemplo, en el entrenamiento cognitivo se utiliza una prueba computarizada o la exposición computarizada a tareas para fortalecer la memoria de trabajo y esto se verá reflejado en la mejora del rendimiento del TDAH. Pero cuando se observan los resultados informados por los profesores o las medidas objetivas, no se observa realmente una mejoría en los síntomas del TDAH, la memoria de trabajo mejora, pero no se generaliza, no se transfiere a los síntomas del TDAH. Así que creo que es un verdadero desafío para el campo presentar mejores intervenciones, más específicas y adaptadas a las áreas de problemas cognitivos que tiene cada niño en particular. Por otra parte, el entrenamiento a padres es ligeramente diferente, ya que aunque no utilice los síntomas centrales del TDAH es muy útil para otros aspectos del TDAH y otras áreas de dificultad, mejora las relaciones padre-hijo, reduce las conductas opositoras, las conductas antisociales… Así que yo diría que de todos los tratamientos psicológicos, el más útil actualmente sigue siendo el entrenamiento a padres, y no porque reduzca la puntuación del TDAH, sino porque mejora el funcionamiento general y las relaciones dentro de la familia.

M.S.: Uno de sus últimos trabajos que hemos leído fue un comentario complementario a la revisión de Barker et al. (2018) sobre la metilación del ADN como un mecanismo que conecta la experiencia temprana y la posterior psicopatología. ¿Cree que el futuro de la investigación en la «fisiopatología» de los trastornos mentales está en la epigenética? En su opinión, ¿cuáles serán las líneas de investigación prioritarias en la próxima década?

Creo que es una pregunta muy interesante y que tendremos epigenética cada día en algún momento en el futuro, pero como muchas de estas áreas, sólo estamos al principio de entender cómo el medio ambiente programa las expresiones genéticas dentro del cerebro del niño. Tenemos evidencias de que el TDAH está relacionado con la metilación diferencial en algunos sitios de genes y secciones de genes dentro de los cromosomas. También tenemos alguna evidencia de que algunos ambientes alteran estos patrones, casi no tenemos evidencia de que los efectos asociados con el TDAH también se relacionen con las exposiciones ambientales. Porque la epigenética es un mecanismo para la influencia del entorno. En la fisiopatología subyacente del TDAH, el mecanismo de prueba es que estos cambios en la expresión génica median el impacto de sus exposiciones ambientales y que ese es el modelo del que casi no tenemos evidencia. Lo mejor que tenemos es probablemente el tabaquismo y tal vez algo sobre el estrés. Existen, por supuesto, grandes retos a la hora de realizar estudios epigenéticos en muestras clínicas, y una de ellas es que dependes de muestras biológicas, como la saliva, como la sangre, y no las muestras de cerebro, así que realmente no sabemos si esas marcas en los tejidos periféricos y los sistemas reflejan lo que está sucediendo en el cerebro. Creo que todavía estamos muy lejos de ser capaces de predecir con seguridad su importancia en la explicación del TDAH.

M.S.:¿Y quiere mencionar algo relacionado con las líneas prioritarias de investigación de las próximas décadas? Lo comentó más en general al principio, pero tal vez quiera puntualizarlo…

La prioridad es hacer más relevante la comprensión del estudio de la biología y la genética del TDAH para los clínicos. Pero creo que todavía necesitamos mejores tratamientos para el TDAH, y aunque tenemos buenos tratamientos en términos de control sintomático, obviamente tenemos medicamentos psicoestimulantes y pueden tener efectos asombrosos en la vida de las personas, no hay duda de eso. Hay un artículo que señala que no podemos estar seguros de que tengan efectos porque los estudios no son lo suficientemente buenos, pero creo que con sólo hablar con los pacientes, mirando los ensayos que tenemos, no hay duda de que pueden transformar vidas. Sin embargo, hay personas que no pueden tomarlos o tolerarlos o hay países en los que no tienen licencia. Por tanto, tenemos que desarrollar una ciencia traslacional del TDAH que traduzca la ciencia básica a la práctica. Mi ponencia se centrará en las neurociencias de prevención del TDAH, así que quiero centrarme en cómo podemos entender el desarrollo temprano para enfocarnos en los procesos de riesgo tempranos e intentar prevenir la aparición del TDAH en lugar de esperar, o al menos reducir, el impacto del TDAH en la vida de las personas. En lugar de esperar a que el TDAH esté presente en su máxima gloria cuando los niños tienen 9, 10 u 11 años ¿podemos identificar marcadores y procesos biológicos en preescolar para reducir las trayectorias negativas de esos niños? Para mí, esa es la verdadera meta, así que invierto mi dinero en tratar de cambiar esos primeros procesos de riesgo para modificar sus trayectorias con el tiempo y reducir el deterioro de la carga asociada con el TDAH

M.S.: Muchas gracias profesor Sonuga-Barke, ha sido un placer hablar con usted. Gracias por su tiempo y por compartir su experiencia con nosotros, estamos deseando escucharle en noviembre en Palma.

Sí, lo estoy deseando. Me siento muy honrado de haber sido invitado y estoy deseando que llegue.

Toda la información sobre este evento y el programa completo está disponible en www.aitanacongress.com